EJEMPLOS DE QUIMICA VERDE

"La molécula de paclitaxel fue descubierta en los años sesenta en la corteza del tejo del Pacífico y constituye el principio activo de uno de los medicamentos más usados contra el cáncer, el taxol. Para sintetizarla en el laboratorio se necesitaban nada menos que 40 pasos, en cada uno de los cuales se debían usar otras sustancias químicas y generar abundantes residuos. Sin embargo, la compañía farmacéutica Bristol-Myers Squibb desarrolló hace unos años un sistema de fermentación con el que se obtiene este principio activo a partir de un precursor del tejo europeo y en un solo paso. Fue un logro con el que entonces se estimó que se dejarían de producir en cinco años 32 toneladas de productos químicos, muchos peligrosos. Este es un ejemplo de la llamada química verde, [...]"



Está claro que ha sido uno de los descubrimientos más importantes de los últimos años. El precursor que se extrae del tejo europeo es la 10-desacetilbacatina III (10-DAB). Derivados de la bacatina III eran productos intermedios en todas las rutas hacia el taxol. Como se puede ver en la siguiente imagen, la diferencia entre el taxol y la bacatina III es tan sólo de una cadena lateral.




Para hacer el taxol desde "cero" hacen falta 40 pasos y el rendimiento es absurdo, para hacerlo desde la 10-DAB hacen falta pocos pasos. Se puede comprobar mirando cualquiera de las síntesis totales del taxol (Nicolaou, Holton, Danishefsky,...).
Así que el descubrimiento fue hacer eso en un sólo paso y, encima, por fermentación. Pero sin el descubrimiento por Potier de la 10-DAB eso no hubiese sido posible.
Y, seamos realistas, el descubrimiento de la 10-DAB hizo factible la síntesis del taxol económicamente. Era absurdo tener que talar centenares de árboles centenarios para obtener el taxol, pero igual de absurdo utilizar una síntesis de 40 pasos con rendimientos globales muy bajos. Hay que tener en cuenta, que sin el descubrimiento de la 10-DAB, toda la estructura tetracíclica se hubiese tenido que hacer igual y eso no hubiese sido química verde.
INSECTICIDAS ORGANOCLORADOS: INSECTICIDAS EXCITOTÓXICOS
El grupo de insecticidas organoclorados incluye al DDT (diclorodifeniltricloroetano), el lindano, y los ciclodienos (p.e., dieldrin, endrin, clordano, y heptacloro) (3). Generalmente, éstos insecticidas son muy lipófilos y difícilmente transformados en metabolitos más hidrófilos y excretados, de manera que son capaces de repartirse en los tejidos grasos y bioacumularse. Efectivamente, el DDT puede permanecer en el cuerpo durante años. Generalmente, los insecticidas organoclorados actúan favoreciendo un incremento excesivo de la excitabilidad de las neuronas (sensibles a la despolarización). Esto produce una rápida y reiterada explosión de neuronas que se manifiesta como temblores, hiperexcitabilidad, convulsiones y parálisis eventual. Este tipo de neurotoxicidad se llama excitoxicidad. Los mecanismos por los cuales el DDT, el lindano, y los insecticidas ciclodienos producen la excitoxicidad se explican a continuación.



EN ESTE VIDEO, CON EL PERMISO CORRSPONDIENTE AL USAR LA PROPAGANDA DE DICHA MARCA DE INTECSIDA, OBSERVAMOS QUE ES UN CLARO EJEMPLO DE INSECTICIDAS ORGANOCLORADOS, EN ESTE CASO EL DDT.

El DDT
La naturaleza lipófila del DDT (Fig. 2) le permite concentrarse en la membrana celular afectando la función de las proteínas de la membrana (canales, receptores, transportadores). Se piensa que el principal mecanismo por el que actúa el DDT es el de prolongar la apertura de los canales membrana-enlace Na+ aunque también puede modificar la función de otras proteínas de la membrana (3). El efecto del DDT sobre la cinética de los canales de Na+ es sensible a la temperatura y no se observa por encima de los 30 grados centígrados. Se cree que esta dependencia de la temperatura explica por qué el DDT es mucho más tóxico para los insectos de sangre fría, peces e invertebrados acuáticos que para el hombre (3). Sin embargo, la persistencia en el medio ambiente, la bioacumulación y la toxicidad no específica del DDT, atrajo la atención de la Nación mediante la novela de Rachel Carson titulada Silent Spring, que dió lugar a que se prohibiera el uso del DTT en los E.U. en 1973, a pesar de que la exposición al hombre puede ser todavía resultado de los productos importados en los EE.UU.



El LINDANO y los CICLODIENOS
El Lindano es el isómero gamma del hexaclorociclohexano (BHC) (3). Los Ciclodienos son un tipo de insecticidas organoclorados que se preparan a partir del hexaclorociclopentadieno por reacción Diels-Alder y las reacciones posteriores (3). En este grupo se incluyen el dieldrin, endrin, clordano, y heptacloro. Al igual que el DDT, el lindano y los ciclodienos son muy lipófilos. Se parecen a la picrotoxina, un antagonista (inhibidor) del receptor postsináptico para la inhibición del neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA). El enlace entre el GABA y su receptor, llamado GABA-receptor A, estimula la entrada de iones Cl- que hiperpolarizan la célula y la hace más resistente a la despolarización. De esta manera, estos insecticidas promueven la excitotoxicidad bloqueando la estimulación de los iones Cl- por la entrada de GABA. El Lindano y los ciclodienos presentan una significativa toxicidad no específica. Son muy tóxicos para los insectos a los que no van dirigidos, los peces y los pájaros. Los ciclodienos también son tóxicos para algunos mamíferos.



INSECTICIDAS ORGANOFOSFORADOS Y CARBAMATOS : INHIBIDORES DE LA ACETILCOLINESTERASA
ACETILCOLINA y ACETILCOLINESTERASA

La Acetilcolina es un neurotransmisor que, una vez liberada por las neuronas, estimula la apertura del canal de Na+ y K+ que regulan la función del cerebro así como del corazón, los pulmones y los músculos esqueléticos (2). La Acetilcolina activada en la sinápsis es consumida por la enzima acetilcolinesterasa (AChE) que cataliza su hidrólisis, dando lugar al acetato inactivo y la colina (Fig. 3) (2-4). AChE es un componente del tipo de enzimas serina esterasas que contienen un centro activo de serina (Ser) además de histidina (His) y glutamato(Glu) residuos de aminoácidos que cooperan en la catálisis para hidrolizar la acetilcolina. Escuetamente indicaremos que el enlace-H tiene lugar entre el grupo carboxilato del Glu y el N-1 del anillo imidazol de la His fomentando la capacidad del N-3 de la His para actuar como una base y extraer el H del grupo hidroxilo de la Ser. Esta cooperación hace que el oxígeno de la Ser sea un nucleófilo más fuerte que ataca fácilmente al carbono del grupo carbonilo de la acetilcolina. Esta reacción produce la formación de un intermediario tetrahédrico que probablemente es estabilizado por el enlace-H en un "hueco oxianión" (Fig. 4). Este enlace más estable del intermediario tetrahédrico que el de la acetilcolina en sí, con el centro activo de la enzima, es la razón principal por la que el AChE es capaz de catalizar esta reacción. La destrucción del intermediario tetrahédrico y la liberación de la colina deja atrás la acil enzima. La acil enzima es atacada por una molécula de agua dando lugar a la liberación del acetato (p.e. por hidrólisis) y la regeneración del centro activo Ser que queda ahora listo para otro ciclo catalítico.



Se cree que los insecticidas Organofosforados (p.e. parathion y malathion) (Fig. 4) y los N-metilcarbamatos (p.e., carbaryl, aldicarb) actúan inhibiendo la actividad de la AChE (3,4). Lo hacen actuando como pseudosustratos y formando un compuesto covalente con el centro activo Ser. Esto tiene como resultado una acumulación de la acetilcolina en la sinápsis, sobreestimulando los receptores de la AChE y produciendo finalmente la muerte por fallo respiratorio. El Paratión y el Malatión se convierten en inhibidores de la AChE mucho más potentes después de la oxidación en una reacción catalizada por las monooxigenasas del citocromo P450. Es más, la sensibilidad de un organismo a los compuestos organofosforados se ve ampliamente determinada por las proporciones relativas de transformación oxidativa y la conversión hidrolítica hacia especies menos tóxicas. Se cree que el metabolismo diferencial es la base de una menor sensibilidad de los mamíferos al malatión. El metabolismo oxidativo sustituye al azufre por el oxígeno que es más electronegativo. Esto aumenta la carga positiva sobre el átomo de fósforo y lo hace más reactivo hacia la Ser de la AChE. Es más, la velocidad de hidrólisis de la enzima fosforilada es generalmente tan lento que probablemente la AChE será degradada y sustituida por una enzima nueva sintetizada antes de que tenga lugar la liberación del fosfato. La sustitución de la AChE puede darse con un tiempo de vida medio de 10-30 días por lo que exposiciones repetidas a dosis subtóxicas de organofosfatos puede producir una respuesta acumulativa. Los N-metilcarbamatos son por lo general más fácilmente reversibles y, en consecuencia menos tóxicos para los organismos no específicos ya que las exposiciones repetidas probablemente producen menos efectos aditivos.



INSECTICIDAS BISACILHIDRAZINAS (QUÍMICA VERDE)
Recientemente parece ser que puede lograrse una toxicidad más selectiva si se enfoca hacia la singular fisiología de crecimiento del insecto. El crecimiento de los insectos está acompañado por una muda periódica de sus capas de cutícula exteriores, proceso llamado muda. La muda se inicia por un aumento en los niveles de la hormona esteroide 20-hidroxiecdisona (20E) (Fig. 5) y finaliza con el metabolismo de la 20E y una disminución de la concentración hasta los niveles básicos (5). La 20E actúa enlazándose a un receptor proteínico ecdisteoride. El complejo 20E-receptor activa directamente la expresión de los genes que están involucrados en el proceso de muda. En 1998, dos artículos de la revista Science informaban de que el compuesto bisacilhidracina RH-5829 (Fig. 6), desarrollado por los científicos de la Compañía Rohm and Haas Company, era un receptor antagónico ecdisteroidal metabólicamente estable. (6,7). Esto es, que inducía el proceso de muda mediante un enlace con el receptor ecdisteroidal igual que el 20E. Sin embargo, debido a que no se metaboliza rápidamente, los niveles de RH-5829 permanecen altos y los insectos a los que van destinados son incapaces de recuperarse de la muda inducida por el RH-5829 (5-7), muriendo por deshidratación o inanición. De esta manera, el RH-5829 produce una muda letal en virtud de su actividad competitiva ecdisteroide y su estabilidad metabólica. Desde entonces se han desarrollado insecticidas bisacilhidrazinas más potentes y selectivos como la tebufenocia y la halofenocida (Fig. 5). Ambos han sido denominados como plaguicidas de "riesgo reducido" por la EPA y Rohm y Haas han recibido un Presidential Green Chemistry Challenge Award. por su desarrollo. Efectivamente, presentan una remarcada selectividad hacia el objetivo y no producen toxicidad para muchos otros insectos beneficiosos. De forma específica, la tebufenocida elimina las orugas mientras que la halofenocida elimina las larvas de escarbajos, orugas y arañas.